Podczas konferencji CYKL ŻYCIA WYROBU MEDYCZNEGO kilkukrotnie zadaliście Państwo pytanie podczas przerw odnośnie reguły 14 MDR. Postarajmy się przyjrzeć temu tematowi.
W Rozporządzaniu 2017/745 możemy znaleźć w załączniku IX znajdziemy:
5.2. Procedura w przypadku wyrobów zawierających substancję leczniczą
a) Jeżeli wyrób zawiera jako swoją integralną część substancję, która w przypadku użycia osobno może być uważana za produkt leczniczy w rozumieniu art. 1 pkt 2 dyrektywy 2001/83/WE, w tym produkt leczniczy na bazie ludzkiej krwi lub ludzkiego osocza, i której działanie ma charakter pomocniczy w stosunku do działania tego wyrobu, jakość, bezpieczeństwo i użyteczność tej substancji weryfikuje się metodami analogicznymi do metod określonych w załączniku I do dyrektywy 2001/83/WE.
b) Przed wydaniem certyfikatu oceny dokumentacji technicznej UE jednostka notyfikowana po zweryfikowaniu użyteczności substancji jako części wyrobu i biorąc pod uwagę jego przewidziane zastosowanie, zwraca się o opinię naukową na temat jakości i bezpieczeństwa substancji, w tym stosunku korzyści do ryzyka wynikających z włączenia substancji do wyrobu, do jednego z właściwych organów wyznaczonych przez państwa członkowskie zgodnie z dyrektywą 2001/83/WE lub do EMA – w zależności od tego, z którym z tych dwóch podmiotów przeprowadzono konsultacje – przy czym oba te podmioty zwane są w niniejszej sekcji „organem ds. produktów leczniczych, z którym przeprowadzono konsultacje”. W przypadku gdy wyrób zawiera pochodną krwi ludzkiej lub osocza ludzkiego lub substancję, która w przypadku użycia osobno może być uważana za produkt leczniczy wchodzący wyłącznie w zakres stosowania załącznika do rozporządzenia (WE) nr 726/2004, jednostka notyfikowana zwraca się o opinię do EMA.
c) Przy wydawaniu opinii organ ds. produktów leczniczych, z którym przeprowadzono konsultacje, uwzględnia proces produkcji oraz dane dotyczące użyteczności włączenia substancji do wyrobu, ustalone przez jednostkę notyfikowaną.
d) Organ ds. produktów leczniczych, z którym przeprowadzono konsultacje, przedkłada swoją opinię jednostce notyfikowanej w ciągu 210 dni od otrzymania całej niezbędnej dokumentacji.
e) Opinię naukową organu ds. produktów leczniczych, z którym przeprowadzono konsultacje, w tym wszelkie jej uaktualnione wersje, należy włączyć do prowadzonej przez jednostkę notyfikowaną dokumentacji dotyczącej wyrobu. Przy podejmowaniu decyzji jednostka notyfikowana należycie uwzględnia poglądy wyrażone w opinii naukowej. W przypadku gdy opinia naukowa jest niekorzystna, jednostka notyfikowana nie wydaje certyfikatu i swoją ostateczną decyzję przekazuje organowi ds. produktów leczniczych, z którym przeprowadzono konsultacje.
f) Przed wprowadzeniem jakichkolwiek zmian dotyczących substancji pomocniczej włączonej do wyrobu, w szczególności związanych z procesem jej produkcji, producent informuje o tych zmianach jednostkę notyfikowaną. Ta jednostka notyfikowana zwraca się o opinię do organu ds. produktów leczniczych, z którym przeprowadzono konsultacje, w celu potwierdzenia, że jakość i bezpieczeństwo tej substancji zostały zachowane. Organ ds. produktów leczniczych, z którym przeprowadzono konsultacje, bierze pod uwagę ustalone przez jednostkę notyfikowaną dane dotyczące użyteczności włączenia substancji do wyrobu, by zapewnić, by zmiany te nie miały negatywnego wpływu na pierwotnie ustalone ryzyko lub korzyści wynikające z włączenia tej substancji do wyrobu. Organ ds. produktów leczniczych, z którym przeprowadzono konsultacje, wydaje opinię w ciągu 60 dni od otrzymania całej niezbędnej dokumentacji dotyczącej zmian. W przypadku gdy opinia naukowa wydana przez organ ds. produktów leczniczych, z którym przeprowadzono konsultacje, jest niekorzystna, jednostka notyfikowana nie wydaje uzupełnienia do certyfikatu oceny dokumentacji technicznej UE. Jednostka notyfikowana przekazuje swoją ostateczną decyzję organowi ds. produktów leczniczych, z którym przeprowadzono konsultacje.
g) Jeżeli organ ds. produktów leczniczych, z którym przeprowadzono konsultacje, uzyskał informacje o substancji pomocniczej, które mogłyby mieć wpływ na pierwotnie ustalone ryzyko lub korzyści wynikające z włączenia substancji do wyrobu, informuje jednostkę notyfikowaną, czy te informacje wpływają na ustalone ryzyko lub korzyści wynikające z włączenia substancji do wyrobu. Jednostka notyfikowana uwzględnia tę opinię przy ponownym rozpatrywaniu swojej analizy procedury oceny zgodności.
Sama procedura opisująca zakres dokumentacji jaką producent musi dostarczyć do Jednostki opisano w przewodnika Europejskiej Agencji Leków, MEDDEV 2.1/3 rev.3 oraz MDCG 2020-12.
Wszystkie przewodniki możecie Państwo znaleźć pod linkiem: https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory-overview/medical-devices/consultation-procedure-ancillary-medicinal-substances-medical-devices
Kiedy opinię musi wydać EMA
Zgodnie z art. 1(8) oraz załącznikiem IX sekcja 5.2 MDR (2017/745) i dokumentem EMA (EMA/CHMP/578661/2010 rev.2):
Konsultacja z EMA jest obowiązkowa, gdy wyrób medyczny zawiera:
- Substancję czynną pochodzenia ludzkiego lub zwierzęcego z krwi lub osocza (tzw. ancillary human blood derivative),
- Lub substancję czynną, która – jeśli byłaby stosowana samodzielnie – podlega centralnej procedurze dopuszczenia do obrotu (Annex to Regulation (EC) 726/2004), czyli m.in.:
- produkty biotechnologiczne (np. rekombinowane białka, przeciwciała monoklonalne),
- leki stosowane w terapii zaawansowanej (ATMP),
- produkty uzyskiwane z ludzkiej krwi lub osocza.
W takich przypadkach jednostka notyfikowana ma obowiązek zasięgnąć opinii EMA – i nie może wybrać innego organu.
URPL nie ma wówczas kompetencji do wydania takiej opinii
Kiedy opinię może wydać krajowy organ (np. URPL)
W pozostałych sytuacjach, tj. gdy:
- wyrób zawiera substancję farmakologiczną o działaniu pomocniczym, ale niepochodzącą z krwi i nieobjętą procedurą scentralizowaną,
- np. klasyczne substancje syntetyczne, ekstrakty roślinne, substancje pomocnicze znane z farmakopei –
wówczas jednostka notyfikowana może wybrać, czy konsultację przeprowadzi: - Europejska Agencja Leków (EMA),
- czy krajowy organ właściwy ds. produktów leczniczych – w Polsce to URPL (Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych).
Decyzję o wyborze podejmuje jednostka notyfikowana w porozumieniu z producentem wyrobu.
Poniżej podsumowanie procedury w kilku punktach:
1. Etap przygotowawczy – zgłoszenie zamiaru i spotkanie z EMA (pre-submission phase)
Cel: Ustalenie zakresu danych i przygotowanie kompletnej dokumentacji do konsultacji z EMA.
- Kiedy: Co najmniej 6 miesięcy przed planowanym złożeniem wniosku jednostka notyfikowana (NB) wraz z producentem wyrobu powinni przesłać do EMA „intention to submit letter” – oficjalny list informujący o planowanym terminie złożenia dokumentacji.
- Zawartość listu:
- planowana data złożenia,
- wskazanie wyrobu i substancji,
- naukowe uzasadnienie, że działanie substancji lub pochodnej krwi jest jedynie pomocnicze wobec głównego działania wyrobu (zgodnie z MEDDEV 2.1/3 rev.3 – tzw. scientific explanation for ancillary action, format w Appendix 2).
- Spotkanie przedzłożeniowe z EMA: Zalecane przez Agencję w tym samym 6-miesięcznym okresie. Podczas spotkania omawia się wymagania merytoryczne, strukturę dossier, potencjalnych ekspertów CHMP oraz terminy procedury.
- Raportujący (rapporteur): CHMP wyznacza 1 lub 2 ekspertów, którzy będą prowadzić ocenę naukową.
2. Opracowanie i złożenie dokumentacji – format CTD (Appendix 1)
Cel: Przekazanie EMA pełnych danych dotyczących jakości, bezpieczeństwa i skuteczności substancji pomocniczej w kontekście wyrobu.
Dokumentacja składana przez jednostkę notyfikowaną musi mieć strukturę CTD (Common Technical Document) i zawierać pięć sekcji:
- Sekcja 1 – Informacje ogólne:
- formularz wniosku, opis wyrobu medycznego,
- naukowe uzasadnienie pomocniczego działania (Appendix 2),
- raport jednostki notyfikowanej o „usefulness” substancji (czyli uzasadnienie, że jej użycie jest celowe i korzystne),
- etykietę oraz podpisaną deklarację i CV eksperta.
- Sekcja 2 – Streszczenia i raporty eksperckie:
- podsumowanie jakości (Module 2.3 CTD),
- raporty z jakości, badań nieklinicznych i klinicznych dotyczących substancji lub pochodnej krwi.
- Sekcja 3 – Dane jakościowe (Module 3 CTD):
- dla substancji chemicznych możliwe wykorzystanie ASMF lub CEP,
- dla pochodnych krwi – odniesienie do certyfikowanego Plasma Master File (PMF).
- Sekcja 4 – Dane niekliniczne:
- toksykologia, immunotoksyczność, badania na modelach zwierzęcych itp.
- Sekcja 5 – Dane kliniczne:
- badania kliniczne potwierdzające bezpieczeństwo i korzyści kliniczne zastosowania substancji w wyrobie.
Dane powinny być przygotowane przez farmaceutów zgodnie z wymogami EudraLex Volume 2B – CTD oraz odpowiednimi wytycznymi EMA dotyczącymi produktów biologicznych i pochodnych krwi.
3. Ocena naukowa EMA / CHMP – procedura konsultacji
Cel: Uzyskanie opinii naukowej o jakości, bezpieczeństwie i profilu korzyści-ryzyka włączenia substancji do wyrobu.
- Wnioskodawca formalny: Jednostka notyfikowana (zgodnie z art. 1(8) i Annex IX MDR).
- Czas trwania: Maksymalnie 210 dni (zgodnie z harmonogramem oceny jak dla procedury scentralizowanej EMA), z możliwością przerw (clock-stop) na odpowiedzi na pytania.
- Możliwość przyspieszenia: CHMP może skrócić procedurę, jeśli:
- wyrób jest przeznaczony do leczenia chorób zagrażających życiu, lub
- stosowana substancja jest już dobrze znana (np. znana pochodna krwi o ustalonym profilu bezpieczeństwa).
- Wynik: EMA wydaje opinię naukową (scientific opinion) obejmującą:
- jakość i bezpieczeństwo substancji,
- uzasadnienie kliniczne jej zastosowania,
- analizę bilansu korzyści i ryzyka.
- Znaczenie opinii: Jednostka notyfikowana nie może wydać certyfikatu CE, jeśli opinia EMA jest negatywna. Po decyzji, EMA publikuje CPAR (Consultation Procedure Assessment Report) po konsultacji z producentem i NB.
4. Etap po uzyskaniu opinii – aktualizacje i ponowne konsultacje (post-consultation phase)
Cel: Zapewnienie, że każda zmiana dotycząca substancji nie wpływa negatywnie na bezpieczeństwo wyrobu.
- Zakres zmian wymagających ponownej konsultacji:
- zmiana źródła lub dostawcy substancji,
- zmiana procesu wytwarzania,
- zmiana ilości lub sposobu inkorporacji substancji w wyrobie,
- inne istotne modyfikacje mające wpływ na profil korzyści-ryzyka.
- Procedura: Jednostka notyfikowana przekazuje zaktualizowaną dokumentację do EMA, która ma 60 dni na wydanie opinii dotyczącej wpływu zmian na jakość i bezpieczeństwo.
- Zasada: Brak pozytywnej opinii EMA → NB nie może wydać aneksu do certyfikatu.
- EMA może również z własnej inicjatywy poinformować jednostkę notyfikowaną, jeśli pojawią się nowe dane wpływające na ocenę ryzyka lub skuteczności danej substancji.
W przypadku kiedy Jednostka Notyfikowana wystąpi o opinię do URPL informacje możemy znaleźć w Ustawie o wyrobach medycznych w rozdziale 11:
Rozdział 11 Opinie naukowe i współpraca międzynarodowa
Art. 52.
1. Wniosek jednostki notyfikowanej o wydanie opinii naukowej, o której mowa w sekcji 5.2 lit. b załącznika IX do rozporządzenia 2017/745, na
temat jakości i bezpieczeństwa substancji leczniczej stanowiącej integralną część wyrobu, w tym stosunku korzyści do ryzyka wynikających z włączenia tej
substancji do wyrobu, oraz dołączona do wniosku dokumentacja są składane Prezesowi Urzędu w języku polskim lub języku angielskim.
2. Wniosek jednostki notyfikowanej o wydanie opinii, o której mowa w sekcji 5.2 lit. f załącznika IX do rozporządzenia 2017/745, czy jakość i bezpieczeństwo
substancji leczniczej stanowiącej integralną część wyrobu zostaną zachowane po wprowadzeniu zmian dotyczących tej substancji, w szczególności związanych
z procesem jej produkcji, oraz dołączona do wniosku dokumentacja są składane Prezesowi Urzędu w języku polskim lub języku angielskim.
3. Do wniosków, o których mowa w ust. 1 i 2, dołącza się dokumentację umożliwiającą ocenę użyteczności, jakości i bezpieczeństwa substancji leczniczej,
w tym stosunku korzyści do ryzyka wynikających z włączenia tej substancji do wyrobu.
(…)
10. Korespondencja w sprawach opinii, o których mowa w ust. 1, 2, 4, 5 i 7– 9, może być prowadzona w języku angielskim bez konieczności tłumaczenia
korespondencji i dokumentów na język polski i może być przekazywana drogą elektroniczną bez konieczności stosowania kwalifikowanego podpisu
elektronicznego
11. Przed wydaniem opinii, o których mowa w ust. 1, 2, 4, 5 i 7–9, Prezes Urzędu może zwrócić się o przygotowanie opinii do właściwych jednostek
naukowych, w tym instytutów badawczych i uczelni posiadających odpowiednie zaplecze naukowo-badawcze oraz wykwalifikowany personel.
12. Do wniosków, o których mowa w ust. 1, 2, 4, 5 i 7–9, dołącza się potwierdzenie opłaty. Wnioski bez potwierdzenia opłaty pozostawia się bez
rozpoznania.
Problemy jakie napotykają producenci:
- Brak dostępu do eCTD produktu leczniczego – często jedyną drogą jest odtworzenie badań jakościowych we własnym laboratorium aby udowodnić jakość produktu
- Brak dostępu do tzw. restricted part ASMF – tutaj producenci mogą prosić dostawcę o dosłanie tej części do urzędu na konkretny numer sprawy. Należy o tym powiadomić urząd na początku procedury
- Istnieją różnice w czasie i sposobie procedowania wniosku o opinię – należy omówić strategię składania wniosku z Jednostką Notyfikowaną. Niektóre jednostki procedują poza wnioski poza krajem rezydencji producenta
- Nietypowe pytania jak np: Proszę przedstawić deklarację QP albo analizę wyników trzech serii – należy się przygotować
- Nie każda Jednostka może procedować wniosek o wyrób medyczny reguły 11
- Brak uzasadnienia konkretnej substancji w wyrobie – warto przedstawić kontekst kliniczny oraz naukowy we wniosku
Linki: